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Vortrag von Herrn Privatdozent Dr. Rummel

Als verantwortlicher Oberarzt an der Universitätsklinik Frankfurt bin ich für die ambulante Chemotherapie in der hämatologischen und onkologischen Ambulanz und in der onkologischen Tagesstation tätig. Ich beschäftige mich seit 10 Jahren mit klinischen Studien bei den Non-Hodgkin-Lymphomen (NHL). Die seltene Haarzell-Leukämie (HZL) gehört zu den niedrig malignen (bösartigen) NHL. Mit der HZL haben sich in Frankfurt schon meine Lehrer und Ausbilder beschäftigt. Wir haben viel Kontakt zu diesen Patienten gehabt. Daraus ergab sich dann die Motivation und die Absicht, eine Studie über die HZL durchzuführen. Bevor sich das Arzneimittelgesetz geändert hatte mit der Folge, dass Studien in Organisation und Durchführung schwieriger werden, ergab sich für mich der Anlass, die geplanten Studien für die Therapie der HZL im August letzten Jahres, noch vor Inkrafttreten dieses Arzneimittelgesetzes, zu initiieren. Hinter den beiden laufenden Studien steckt die Absicht, mehr zu erfahren über Therapie-Möglichkeiten, Therapieerfolge und Nebenwirkungen bei HZL.

Der Name Haarzell-Leukämie entstand von den haarähnlichen Ausläufern dieser Zellen unter dem Mikroskop. Leukämie heißt auf deutsch weißes Blut, man kann auch Haarzellen im Blut nachweisen. Das ist nicht so einfach, in einem Blutausstrich sind ca.10.000 Zellen, darunter vielleicht 100 oder nur 10 Haarzellen. Im Knochenmark findet man sie immer, weil sie dort einfacher zu diagnostizieren sind, man kann sie anfärben. So gelingt nach einer Knochenmarkpunktion meist die Diagnose, dass es sich um eine HZL handelt. Man kann auch durch spezielle Laboruntersuchungen, die Oberflächenmerkmale der Blutzellen untersuchen, sie heißen CD 19, CD 20 und CD 103 und dadurch die HZL diagnostizieren. Die letzteren sind klassisch und wegweisend für die HZL. Die Patienten sind im Durchschnitt 50 Jahre alt, ich habe aber auch HZL-Patienten im Alter unter 30 Jahren. Viele Patienten haben häufig einen langen Weg bis zur Diagnose-Stellung hinter sich, weil die Erkrankung so selten ist und die Ärzte wegen der Seltenheit nicht an die Möglichkeit dieser Erkrankung denken. Die Patienten haben zum Teil immer wieder auftretende Infektionen, die man mit Antibiotika nicht gut in den Griff bekommt. Das Typische für die HZL ist, dass die weißen Blutkörperchen, die Blutplättchen, die Thrombozyten, die Erytrozyten und der HB-Wert niedrig sind. Manchmal liegt auch nur eine einzige niedrige Zelllinie vor. Die Milzvergrößerung ist fast immer anzutreffen.

Vor 30 Jahren war die Milzentfernung die einzige Therapie, nach 1980 wurde dann das Interferon eingesetzt, damit konnten die Patienten eine Verbesserung ihrer Symptome und der Blutwerte erzielen. Interferon jedoch muss man ständig nehmen, sonst kommt in der Regel die Erkrankung wieder. Seit 1990 gibt es Cladribin und -etwas weniger bekannt- das Pentostatin. Beim Cladribin hat man damals mit einer hohen Dosis angefangen ohne diese genau zu untersuchen, das würde man heute nicht mehr so machen. Die 24-Stunden-Infusion über 7 Tage wurde gewählt. Später wurden von schwedischen Forschern Versuche unternommen, mit 2-Stunden-Infusionen über 5 Tage die gleiche Wirkung zu erzielen. Nach weiteren Forschungen kam man so auf die 2-Stunden-Infusion an 5 Tagen bei gleichem Ergebnis und stellte auch fest, dass der Patient die Infusionsflüssigkeit sogar trinken könnte, jedoch wird der Wirkstoff bei den Patienten unterschiedlich über den Magen aufgenommen. Gleichzeitig wurde auch die Wirkung untersucht, wenn man unter die Bauchdecke (subkutan) spritzt. Viele andere Medikamente gibt man ja auch subkutan. Die Schweden haben erforscht, dass die subkutane Anwendung vergleichbar wirksam und neben-wirkungsgleich ist wie die intravenöse Verabreichungsform. Auch die Remissionsraten (CR= komplette Remission, PR= teilweise Remission) sind vergleichbar.

So sah man die Zulassung des LITAK für ganz Europa als Fortschritt, man gibt einen 5-Tage-Zyklus als Subkutanspritze ambulant. Das war auch in Frankfurt ein Motivationspunkt für die Studie: ein neues Medikament, welches für die Patienten Vorteile bringt, sollte genau untersucht werden.

Frage an die Teilnehmer: Wie viele sind mit Pentostatin behandelt worden? Ganz wenige melden sich. Dieses Medikament ist nicht so verbreitet, es wirkt auch sehr gut, ähnlich wie 2CdA. Leider gibt es keine Studien, man weiß also nicht genau, wie lang man in welcher Dosierung verabreichen soll. Bei 2CdA sind dagegen ganz einheitliche Hinweise und Empfehlungen da: entweder 5 Tage subkutan oder 7-Tage-Dauerinfusion bzw. 2-Stunden-Infusion über 5 Tage. Für uns Hämatologen ist das etwas ganz Spektakuläres, dass man erst einmal nur einen einzigen Zyklus mit 2CdA geben soll und danach lange Zeit abwartet, um den Therapieerfolg zu sehen und zu kontrollieren. Das kennen wir in der Hämatologie nicht, alle anderen vergleichbaren Erkrankungen werden mit wiederholten Zyklen alle 4 Wochen behandelt, teilweise bis zu 6 Mal. Das ist bei der HZL für die Forschung auch ein Rätsel: Warum funktioniert es, dass viele Patienten tatsächlich nach nur einem Zyklus eine komplette Remission bekommen?

In einer Langzeitstudie in USA wurden 209 HZL-Patienten beobachtet. Alle haben unter gleichen Bedingungen und in der gleichen Dosis (7-Tage-Infusion) das Medikament 2CdA bekommen. Die Nachbeobachtung war im Durchschnitt 7 Jahre.
Die Ansprechrate: 95% aller Patienten sprachen auf die Therapie mit 2CdA an, die durchschnittliche Remissionsdauer war knapp 100 Monate.

Früher wurde ja immer diskutiert, ob man die HZL heilen könnte, aber "Was versteht man unter Heilung?" Heute weiß man, dass auch nach 10 Jahren die HZL wieder kommen kann. Es gibt Patienten, die 172 Monate nach einem einzigen Zyklus in (kompletter?) Remission sind, aber auch solche, die nur 1 Monat Remission erreichen. Hier muss man sich kritisch fragen: Ist es wirklich die HZL? Leider gibt es aber auch unglückliche und schlechte Verläufe in der Erkrankung, es läuft nicht immer lehrbuchgemäß.

Deshalb finde ich es auch sehr interessant, zu Ihrem Treffen zu kommen. Hier wird die "Wirklichkeit" in Form Ihrer Fragen an mich herangetragen, so wird auf den Kongressen nie diskutiert. Dort scheint immer alles glatter zu laufen als in der Realität.

Ich möchte Ihnen aus meiner Ambulanz 3 verschiedene Krankheitsverläufe vorstellen, so könnte eine HZL typischerweise verlaufen. Vielleicht erkennen Sie Ihren eigenen Erkrankungsverlauf wieder.

Der 1. Patient kam zu uns mit 1.200 Leukozyten, also viel zu wenige, und hatte dazu in den Untergruppen der weißen Blutkörperchen ein umgedrehtes Verhältnis Er hatte nämlich weniger neutrophile Granulozyten (die wichtigen, guten Zellen für die Infektionsabwehr), noch niedriger als die Lymphozyten. Das ist eine klassische Blutbildkonstellation bei HZL-Patienten. Dieser Patient hat damals 2CdA bekommen, 20 Tage später sind die weißen Blutkörperchen schon angestiegen, auch ein rascher Anstieg der neutrophilen Granulozyten erfolgte, und die Lymphozyten gingen nach unten. Das ist ein Idealverlauf. Ich werde auch oft gefragt, ob man nach jahrelanger Interferontherapie auf 2CdA umstellen könnte. Ja, das ist möglich.

Der 2. Patient wurde 150 Tage mit Interferon behandelt, er hatte fast keine neutrophilen Granulozyten und häufige Infektionen, die einfach verlaufen, aber auch lebensbedrohlich sein können. Hier kann der Körper die Infektionen nicht mehr abwehren. Der Patient hat Interferon bekommen, die neutrophilen Granulozyten sind etwas angestiegen. Danach bekam er 2CdA, und die Werte sind angestiegen. Bei diesem Patienten sah man aber auch, dass er die üblichen Normalwerte der Leukozyten nicht mehr erreichen würde, d.h. er bleibt unter 4.000, dem unteren Normwert.

Der 3. Patient hat über 1.800 Tage eine Interferon-Dauerbehandlung bekommen, die Werte sind aber doch über die Jahre wieder gefallen. Er war nie in einer kompletten Remission, aber mit Interferon kann man ja über viele Jahre Symptome und Erkrankung gut kontrollieren, das Blutbild hatte sich jedoch nicht richtig normalisiert. Man hat sich also nach vielen Jahren entschlossen, 2CdA zu geben, das wirkte wirklich gut. Dieser Patient hatte nach 2CdA viele Nebenwirkungen. Die durch die HZL niedrigen Zellen fallen durch die 2CdA-Therapie noch mehr ab und bleiben auf einem sehr niedrigen Niveau. Der Patient war von Tag 170 bis Tag 240 von ganz niedrigen Leukozytenzahlen betroffen. Man hatte ihm Neupogen gegeben, heute würde man es früher geben, welches die weißen Blutkörperchen anhebt.

Ich hatte gesagt, dass ungefähr 90% der Patienten eine durchschnittliche Remissionsdauer von 100 Monaten erreichen. Man weiß aber auch, dass Patienten einen Rückfall bekommen können. Einige schon nach einem bis sieben Jahren. Was macht man dann? Nach einer langen Zeit der Remission kann man das gleiche Medikament wiedergeben, das ist die allgemein übereinstimmende Meinung unter den Fachleuten. Wenn die Remissionszeit nur kurz ist, sollte man sich was anderes überlegen.

Zum Glück haben wir diesen neuen monoklonalen Antikörper -Rituximab- für die HZL zur Verfügung. Als Idee dahinter steht auch die Forderung nach einer sehr genauen Untersuchung der Remissionsqualität nach der 2CdA-Therapie, mittels Spezialmethoden zur Untersuchung des Knochenmarks. Bei dieser Untersuchung sehen wir vielleicht noch 2-5% Haarzellen, die im Mikroskop nicht sichtbar sind. Bisher wurden diese Patienten nicht weiterbehandelt, weil man die Untersuchungen im Speziallabor nicht machte. Man hat nämlich herausgefunden, dass diejenigen Patienten, die einen Rückfall bekommen nach ihrer 2-CdA-Behandlung noch diesen Restzellennachweis hatten. Das ist in 2 Studien in Amerika untersucht worden. Es gibt also einen ganz klaren Hinweis für die Wahrscheinlichkeit: wenn das Knochenmark ganz sauber ist, wird die Erkrankung eher nicht zurückkommen. Also eine minimale Resterkrankung im Knochenmark sagt ein wahrscheinliches Rezidiv der Erkrankung voraus. Diese Zelluntersuchungsmethoden der CD20 und CD103 mit der sog. Durchflusszytometrie: -Pathologen färben den Knochenmarksplitter, der entnommen wurde, mit dem Stoff DBA 44 ein-. Nur die Haarzellen reagieren darauf, und so werden sie erkannt.

Ein Ziel der Studie, die ich für Patienten initiiert habe, bei denen noch etwas im Knochenmark nach einem Zyklus mit 2CDA vorhanden ist, sie sollen einen 2. Zyklus bekommen. Patienten, die keine Resterkrankung haben, also Komplettremission haben, bekommen keinen 2. Zyklus 2-CdA. Diese beiden Patientengruppen werden in der Zukunft miteinander verglichen, ob sie dann vermutlich eine genau so lange Remission haben und mit der gleichen Wahrscheinlichkeit geheilt sind, wie die Patienten mit nur einem Zyklus. Kann man also mit einem 2. Zyklus die Rückfallwahrscheinlichkeit senken? Das ist das Ziel der Studie. Weiter soll noch hier in Deutschland festgestellt werden, wie wirksam die Substanz 2CdA ist. Wir erwarten natürlich 90 bis 95% Remissionsrate, das soll hier auch bestätigt werden, auch die Nebenwirkungen. Für die Studie muss man die Patienten vor der Behandlung mit einem Formular anmelden, es ist eine prospektive Studie, in welcher der Patient von der Therapie an bis lange Zeit danach begleitet wird. Man lernt so durch die erfolgten Therapien, aber auch aus eventuellen Fehlern und Nebenwirkungen und wo die Fallstricke der Therapie sind.

Der Arzt stellt sich immer die Frage: Wer soll überhaupt behandelt werden? Behandelt wird, wenn entweder eine ausgeprägte Zellarmut besteht, der HB-Wert kleiner als 10 ist, die neutrophilen Granulozyten kleiner als 1000 sind, die Thrombozyten kleiner als 80.000 sind. Das sind ungefähre Richtwerte. Wenn der Patient immer wieder Infektionen bekommt oder seine Milz so groß ist, dass sie Beschwerden macht oder schmerzt, würde man auch behandeln. Wenn die weißen Blutkörperchen sehr niedrig sind, kann man mit Interferon anfangen und über die nächsten 6 Monate einen sachten Anstieg der Leukozyten erreichen. Damit kann man wahrscheinlich eine bessere Ausgangsposition für die nachfolgende 2CdA- Behandlung schaffen. Eine Universitätsklinik oder eine Fachklinik oder ein niedergelassener Onkologe würde auch sofort mit 2CdA therapieren, wenn der Patient in der Nähe wohnt. Lebt er aber auf dem flachen Land und kennt sich sein Arzt nicht so gut aus, würde der Patient bei einer auftretenden Infektion schnell in die Klinik kommen können? Man braucht also einen erfahrenen Arzt.

Nun komme ich zu Rituximab, dem monoklonalen Antikörper Jeder Arzt hat das Ziel, eine Chemotherapie zu geben, die nur die bösartigen Zellen schädigt und die gesunden schont. Rituximab ist ein Antikörper, der gegen CD20 gerichtet ist. Ich habe Ihnen erklärt, dass der Oberflächenmarker CD103 beweisend für die HZL ist. Aber alle Haarzellen haben auch CD20. Alle anderen Zellen haben diesen Marker nicht, ein Idealzustand. So hat die Industrie einen Antikörper gegen CD20 konstruiert, das ist MabTheraÒ (der Handelsname), Rituximab (der Wirkstoff). Hier gibt es auch Studien bei der HZL, 11 Patienten nahmen teil, die Gesamtansprechrate war 64%, Komplettremission bei 55%, nach 1 Jahr gab es jedoch Rückfälle. Bei 2 weiteren Studien wurde festgestellt, dass Rituximab zwar wirksam ist, aber nicht in ausreichendem Maße. So kam man auf die Idee, 2CdA, das viel besser wirkt, und Rituximab zu kombinieren. Und das ist die 2. Studie, die wir bei Patienten mit Rückfall nach vorheriger 2CdA-Behandlung durchführen. Diese Kombination wollen wir untersuchen.

Auch bei Patienten, die eine HZL-Variante haben, wollen wir eine Studie machen. Die HZL-Variante, noch seltener als die seltene HZL, ist noch schwieriger zu diagnostizieren, stellt noch mehr Rätsel auf, ist nicht gut mit Chemotherapie zu beeinflussen. In der internationalen Literatur wurden in 5 Studien nur 29 Patienten beschrieben. Davon hatte nur ein Patient eine komplette Remission, 12 davon hatten eine Teilremission nach 2CdA. Das 2CdA ist allein also nicht gut genug, wir wollen auch mit Rituximab kombinieren. Das ist die 2. Studie, die in Deutschland aktiv ist. Das Rituximab wird in der Standarddosierung gegeben, in der 2. Woche kommt Litak dazu. Hier hoffen wir auf einen durchschlagenden Erfolg auch bei Patienten mit Rückfall. Wir haben in der Studie schon 4 Patienten, das ist nicht viel, aber Patienten mit Rückfall und HZL-V, deren Arzt der Studie positiv gegenüber steht, sind nicht häufig, es ist ein Anfang. Wir streben 15 Patienten mit dieser Krankheitskonstellation für die Studie an und werden darüber berichten.

Das Rituximab ist mit Nebenwirkungen verbunden. Es macht allergische Erscheinungen, die bis zum allergischen Schock führen können. Die Patienten haben beim 1. Mal starken Schüttelfrost, Fieber, Hustenreiz, Juckreiz, weil das Rituximab zu 95% aus menschlichem Eiweiß, aber zu 5% aus Mauseiweiß besteht, und dieses führt zu den allergischen Reaktionen. Aber Fachleute können das handhaben, man gibt ggf. Cortison. Diese Erscheinungen treten fast immer nur beim 1. Zyklus auf. Die HZL-Patienten haben aber auch mit den Nebenwirkungen des Rituximab zu kämpfen, weil die Haarzellen ganz viel CD20 auf ihrer Zelloberfläche konzentriert haben. Sie sind also ein idealer Angriffspunkt, das ist auch ein Verfallsyndrom der bösartigen Zellen, man nennt es Tumorlyse-Syndrom. Diese ganzen Erscheinungen sind für den Patienten unangenehm, die Therapie ist aber in der Hand von Experten gut durchführbar. Wir in Frankfurt machen am Tag 10 bis 15 Therapien mit Rituximab, nicht bei der HZL, aber das Medikament ist heute Standardtherapie bei allen Non-Hodgkin-Lymphomen (NHL). Wenn man also zu Ärzten geht, die viel NHL behandeln und viel Rituximab geben, dann können diese auch mit HZL-Patienten umgehen. Und manche Patienten haben auch ganz wenig Nebenwirkungen.

Ein Kostenvergleich der Therapien wird oft diskutiert und wird für Ärzte und Krankenkassen ja auch immer wichtiger. Hier sehen Sie einen Vergleich: